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English to Spanish: Natural compounds as inhibitors of SARS-CoV-2 endocytosis: A promising approach against COVID-19 General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English Natural compounds as inhibitors of SARS-CoV-2 endocytosis: A promising approach against COVID-19
Aysha Karim Kiani,1 Kristjana Dhuli,2 Kyrylo Anpilogov,3 Simone Bressan,3 Astrit Dautaj,2 Munis Dundar,4 Tommaso Beccari,5 Mahmut C. Ergoren,6,7 and Matteo Bertelli1,2,3
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This article has been cited by other articles in PMC.
Abstract
Background and aim:
The recent COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2 affected more than six million people and caused thousands of deaths. The lack of effective drugs or vaccines against SARS-CoV-2 further worsened the situation. This review is focused on the identification of molecules that may inhibit viral entry into host cells by endocytosis.
Methods:
We performed the literature search for these natural compounds in the articles indexed in PubMed.
Results:
Natural products against viral infections have been gaining importance in recent years. Specific natural compounds like phytosterols, polyphenols, flavonoids, citrus, galangal, curcuma and hydroxytyrosol are being analyzed to understand whether they could inhibit SARS-CoV-2.
Conclusions:
We reviewed natural compounds with potential antiviral activity against SARS-CoV-2 that could be used as a treatment for COVID-19. (www.actabiomedica.it)
Introduction
Coronaviruses (CoVs) belong to the Coronaviridae family and Nidovirales order. They are enveloped viruses with a positive, single-stranded RNA genome (1). Coronaviruses are divided into three sub-groups: α-CoVs, β-CoVs and γ-CoVs (2). The pandemic that arose late in 2019 in Wuhan (China) was caused by a new β-CoV strain. The virus was called severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) and the associated disease was called coronavirus disease-19 (COVID-19). The most common clinical features of COVID-19 include cough, fever and pneumonia (3). According to WHO reports, SARS-CoV-2 has currently infected more than six million people worldwide and almost 400,000 people have died in the pandemic (WHO website - www.who.int; accessed on May 30, 2020).
The genome of SARS-CoV-2 is almost 29 kb long and has 10 open reading frames. Its 3’ terminal region encodes structural proteins like spike, envelope and nucleocapsid proteins. The 5’ terminal region encodes two replicase polyproteins, pp1a and pp1b. The spike glycoprotein of SARS-CoV-2 plays a significant role in viral infectivity (4). It consists of a receptor-binding domain that identifies the target receptor of SARS-CoV-2, i.e. angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), and plays a significant role in the fusion of membranes during endocytosis. In view of its importance, the spike glycoprotein may be a good target for preventing entry of SARS-CoV-2 into host cells (5).
Protease inhibitors have also been proposed as possible therapeutic targets for inhibition of the viral life cycle. β-CoV uses these proteases to cleave the structural proteins required for viral reformation and packaging in host cells (6).
The identification and development of effective antiviral compounds is of fundamental importance to combat COVID-19 (7). The aim of this review is to discuss the implications of the endocytic pathway in the pathogenicity of SARS-CoV-2 and the therapeutic potential of targeting this process (8).
The endocytic pathway and its role in SARS-CoV-2 infection
Coronaviruses require fusion of the plasma membrane via endocytosis to enter the host cell. Cholesterol and lipid rafts are major contributors to endocytosis (9). The genome of coronaviruses mostly encodes four major structural proteins: the spike (S) glycoprotein, the membrane glycoprotein, the nucleocapsid protein and the envelope protein (10). The spike glycoprotein is mostly involved in the process of viral entry into host cells by proteolytic cleavage of spike protein into two subunits (S1 and S2) (11). The S1 subunit is involved in receptor-binding, while the S2 subunit is required for membrane fusion (11).
The spike glycoprotein of SARS-CoV-2 binds the ACE2 receptor of human respiratory epithelial cells. At the time of attachment, the spike glycoprotein is cleaved into S1 and S2 subunits. The S1 subunit includes the receptor-binding domain that facilitates viral binding to the ACE2 receptor peptidase domain, while the S2 subunit mediates plasma membrane fusion (9).
Considering the significance of the endocytic pathway for viral entry into host cells, therapeutic strategies that target the endocytosis process may offer incredible opportunities for the development of treatments for COVID-19 (8).
Soluble ACE2 as a main candidate for SARS-CoV-2 inhibition
ACE2 is predominantly expressed in heart, lungs, testes and kidneys and works as a negative regulator of the renin-angiotensin-aldosterone pathway. It also binds to the amino-acid transporters and plays a significant role in amino-acid absorption in the gut and kidneys (12).
Soluble ACE2 (sACE) is a variant of ACE2 that lacks the transmembrane domain but retains enzyme activity and binds the SARS-CoV spike glycoprotein (13). Thus sACE2 can antagonize binding of transmembrane ACE2. Since the mechanism of infection of SARS-CoV is identical to that of SARS-CoV-2, it is reasonable to think that sACE2 can also inhibit SARS-CoV-2 infection. Soluble ACE2 could also be used as an effective treatment for patients with pneumonia and respiratory distress syndrome due to SARS-CoV-2 infection (14).
Interestingly, the conjugation of sACE2 with cyclodextrins (cyclic oligosaccharides with a macrocyclic pyranose ring of glucose subunits attached by α-1,4 glycoside bonds) significantly increases the water solubility of sACE2 (15). Nasal and eye drops containing cyclodextrin-sACE2 could therefore block coronavirus infection directly in the nasal cavity and conjunctiva (12).
Lipid rafts as target for SARS-CoV-2 inhibition
Lipid rafts are distinct lipid domains in the external leaflet of the plasma membrane and are rich in glycosphingolipids, cholesterol, glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins and signaling proteins (16). They take part actively in a variety of molecular processes like disruption of parasitic bacterial and viral infections, signal transduction, cell to cell communication, immune response initiation, membrane transport and apoptosis (17). Numerous studies have also reported that lipid rafts are required at many stages in viral life cycles. For example, human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1), Semliki Forest virus and various human enteroviruses need lipid rafts for binding and internalization into their host cells (18). Associations of certain viral receptors and co-receptors with lipid rafts have been reported on cell membranes like CD4 receptor for HIV-1, heat shock protein-70 and -90 receptors for Dengue virus and integrin avb3 co-receptor for human cytomegalovirus. The microenvironments of lipid rafts are also used for viral assembly and release. For instance, in the influenza virus, the cytoplasmic tail and transmembrane domain of the viral protein hemagglutinin help the binding of lipid rafts. In the same way, it has been reported that lipid rafts are necessary for HIV-1 and Sendai virus assembly. In HIV-1, the Nef protein is reported to increase HIV-1 infectivity through lipid rafts. It is therefore well known that lipid rafts may contribute significantly to the replication and infectivity of viruses (18).
Another study analyzed the significance of lipid rafts for SARS-CoV replication in the Vero-E6 cell line. It examined the significance of cell membrane lipid rafts in the early stages of SARS-CoV replication (18). Since cholesterol-rich microdomains of lipid rafts facilitate the interaction of spike glycoprotein of coronaviruses with the ACE2 receptor of the membrane, lipid rafts are major cell membrane microdomains involved in the coronavirus internalization process. Other studies confirmed these findings, establishing that the homeostatic regulation of cholesterol and the regulation of fatty acid metabolism are involved in coronavirus infectivity (9).
Endocytosis inhibition by methyl-β-cyclodextrin
Methyl-β-cyclodextrin (MβCD) is a macromolecule with cholesterol-depleting activity involved in the inhibition of coronavirus attachment to host cells. The hydrophobic cavity of the macromolecule enables its interaction with lipid rafts. Numerous viruses like HIV, murine leukemia virus, herpes simplex virus, murine hepatitis virus and infectious bronchitis virus, as well as human coronaviruses like SARS-CoV and 229E, are sensitive to reductions in cell membrane cholesterol content (19), so depletion of cholesterol in cell membranes decreases viral infectivity (20).
Higher concentrations and prolonged exposure of MβCD may lead to cholesterol redistribution among raft and non-raft cell membrane regions. In silico cell modeling of ACE2 membrane protein showed that MβCD-mediated cholesterol depletion resulted in fewer bonds between ACE and viral spike glycoproteins. Besides decreasing cholesterol levels, this macromolecule also affects ACE2 receptor expression. Thus, the reduction in cell membrane ACE2 expression due to treatment with MβCD also results in a reduction of coronavirus infectivity (21).
Natural compounds as inhibitors of SARS-CoV-2
Natural compounds have gained importance as potent anti-viral agents in recent years. Considering the immediate need for therapeutics for SARS-CoV-2 infection, we reviewed possible natural compounds.
Phytosterols
Phytosterols or plant sterols are natural plant sterol molecules with cholesterol-like structure. They mostly interact with lipid raft components of the cell membrane. This interaction results in a lowering of cell membrane cholesterol or in destabilization of lipid raft structure. The phytosterol-lipid raft interaction can also affect biochemical signaling taking place downstream of the lipid rafts. Other plant sterols, like β-sitosterol, decrease the infectivity of the hepatitis B virus and HIV. Thus a phytosterol-dependent therapeutic approach could decrease the attachment of viruses to host cells (22).
Flavonoids
Flavonoids are natural biomolecules with antiviral properties extracted from plants (23). Flavonoid structure includes a 15-carbon phenyl-benzopyrone backbone consisting of two benzene rings connected through a heterocyclic pyrene ring. Flavonoids can be divided into flavone, flavan, flavanone, flavonol, anthocyanidin, biflavanoid and isoflavanoid classes. There are also flavonoid derivatives, glycosides and aglycones, and methylated derivatives (23,24).
Extensive studies have analyzed the effects of flavonoids on a large number of DNA and RNA viruses. The mechanism of action of flavonoids includes blocking viral attachment and entry into host cells, obstruction of viral replication at various stages, and inhibition of translation or processing of the polyprotein necessary for viral release to infect more cells. Various mechanisms of action are likewise involved in viral inhibition by different flavonoids (25).
Flavonoids with antiviral activity can be further divided into: a) flavonoids binding particular extracellular viral regions like viral capsid proteins, b) flavonoids preventing viral attachment and entry into host cells, c) inhibitors of early stage replication, d) inhibitors of transcription and translation, e) inhibition of maturation, assembly, packaging and release (25).
Flavonoids like kaempferol and its derivatives can noncompetitively inhibit the enzyme neuraminidase, although the exact mechanism of action is not understood (26). Further in vitro studies have reported that kaempferol inhibits coronaviruses by blocking the 3a viral channels involved in the assembly and release of viral progeny (27).
Other studies report that luteolin interferes with the entry process of SARS-CoV and influenza A virus through its interaction with S2 protein and hemagglutinin, respectively (28). Furthermore, epigallocatechin, a flavonoid extracted from tea catechins, inhibits influenza A and B viruses by in vitro lysosomal acidification and/or acidification of the endosomal micro-environment by clathrin-mediated endocytosis. Similarly, epigallocatechin gallate displays antiviral activity against influenza virus, herpes simplex virus and Zika virus by damaging their lipid envelope. Epigallocatechin gallate also stimulates lysosomal acidification, creating an environment unfavorable for viral replication (29).
Another study found that formononetin inhibits the entry of enterovirus A71 into Vero cells, while quercetin reduces rhinovirus endocytosis (25). Likewise, Yu et al. reported that myricetin acts as a chemical inhibitor of SARS-CoV due to its effects on viral helicase ATPase activity (30).
Animal studies with rat models revealed that flavonols conjugated with phospholipids have higher bioavailability when administered orally (31). The use of mouth washes and nasal spray containing a combination of β-cyclodextrins and bioflavonoids (also called Citrox) decreases the viral load of SARS-CoV-2 in the nasopharyngeal microbiota. The microbiota coats the droplets and aerosol particles produced during sneezing or coughing. More clinical trials are needed to assess the protective effects of these mouth washes in decreasing viral load and slowing the spread of infection (32).
Influence of flavonoids on SARS-CoV-2 main protease
The SARS-CoV-2 main protease (Mpro), required for viral proteolytic maturation, is considered a potential target to inhibit replication of the virus (33). The flavonoids rutin and hesperidin have high Mpro-binding affinity. Hesperidin is found in sweet oranges, grapefruits and lemons, whereas rutin is mostly found in apples and tea (34). More studies with in vivo and in vitro models are required to validate the use of these flavonoids and their derivatives (7).
Influence of flavonoids on cell membranes and lipid rafts
Flavonoids can influence the phase transition and lateral lipid segregation required for lipid raft formation. The influence of flavonoids on lipid bilayer physical properties may control the membrane protein arrangement and functional complex formation responsible for signal transduction and metabolic regulation (17,35).
Flavonoids in the hydrophobic region of the lipid bilayer have the ability to initiate raft-like domain formation, called the raft-making effect, whereas flavonoids located at the polar interface of the lipid bilayer tend to fluidize the membrane, called the raft-breaking effect, or initiate the formation of micellar or interdigitated structures. Flavonoids in cell membranes are therefore expected to affect the formation of lipid rafts or the raft-like domains of cell membranes, consequently affecting the lateral diffusion of lipid molecules (17,36).
Prevention of membrane fusion is one way in which flavonoids protect an organism against viral infection. For instance, the two diastereoisomeric flavonolignans, silybin A and B, prevent hepatitis C virus infection of the liver by targeting several steps in the viral life cycle, preventing viral particles from fusing with cell membranes (35).
Dietary flavonoids are membrane-active antioxidant agents that take part in a wide range of cell signaling events. They target specific receptors on the cell membrane or intercalate in the membrane lipid bilayer. Some flavonoids increase lipid viscosity while decreasing hydrocarbon chain melting cooperativity; others significantly decrease lipid melting temperature, providing extra freedom for lipid diffusion (17,37).
Several studies have analyzed the ability of flavonoids to interact with cell membrane lipid rafts and caveolae. Epigallocatechin gallate from green tea has been found to affect cell signaling and is involved in the attenuation of endothelium cell inflammatory processes by reducing cyclooxygenase COX-2 and caveolin-1 expression and inhibiting Akt and ERK 1/2 kinases of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway (38).
Hydroxytyrosol as an antiviral agent
Hydroxytyrosol is a phenolic compound with antioxidant properties found in the leaves and fruits of the olive (Olea europaea). It is a metabolite of oleuropein, the major polyphenolic constituent of olive derivatives. Hydroxytyrosol is already known for its antiviral activity against various subtypes of influenza A virus, such as H1N1, H3N2, H5N1 and H9N2. A viral envelope is required for the antiviral activity of hydroxytyrosol. Oleuropein and hydroxytyrosol inhibit the fusion of viruses with cell membranes (39). Since SARS-CoV-2 is an enveloped virus with spike glycoproteins, hydroxytyrosol may inhibit its endocytosis. Additional research is required into the antiviral activities of hydroxytyrosol towards this coronavirus.
Conclusion
The recent outbreak of COVID-19 caused a public emergency of international concern, for which no drugs or vaccines are currently available. This review focuses on finding possible molecular targets for inhibiting the spread and breaking the circle of SARS-CoV-2 transmission. Endocytosis takes place in the early phases of coronavirus infection and is directly involved in viral infectivity. Various molecular targets involved in this process, like ACE2 receptors, lipid rafts and proteases, are explored and the action of inhibitors such as cyclodextrin and phytosterols, and natural inhibitors such as flavonoids, citrus, galangal, curcuma and hydroxytyrosol, are discussed. In particular, flavonoids seem very promising for developing COVID-19 therapeutic strategies.
Conflict of interest:
Each author declares that he or she has no commercial associations (e.g. consultancies, stock ownership, equity interest, patent/licensing arrangement etc.) that might pose a conflict of interest in connection with the submitted article
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Translation - Spanish Compuestos naturales como inhibidores de la endocitosis del SARS-CoV-2: un enfoque prometedor contra COVID-19
Aysha Karim Kiani,1 Kristjana Dhuli,2 Kyrylo Anpilogov,3 Simone Bressan,3 Astrit Dautaj,2 Munis Dundar,4 Tommaso Beccari,5 Mahmut C. Ergoren,6,7 and Matteo Bertelli1,2,3
Información del autor.
Notas del artículo
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Renuncia de responsabilidad
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Resumen
Antecedentes y objetivo:
La reciente pandemia de COVID-19 causada por el SARS-CoV-2 ha afectado a más de seis millones de personas y provocado miles de muertes. La falta de medicamentos o vacunas eficaces contra el SARS-CoV-2 empeora aún más la situación. Esta revisión se centra en la identificación de moléculas que puedan inhibir la entrada viral en las células huésped por endocitosis.
Métodos:
Realizamos la búsqueda bibliográfica de estos compuestos naturales en los artículos indexados en PubMed.
Resultados:
Los productos naturales contra las infecciones virales han ido ganando importancia en los últimos años. Se están analizando compuestos naturales específicos como fitoesteroles, polifenoles, flavonoides, cítricos, galangal, cúrcuma e hidroxitirosol para comprender si pudieran inhibir el SARS-CoV-2.
Conclusiones:
Revisamos los compuestos naturales con potencial actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 que podrían usarse como tratamiento para COVID-19. (www.actabiomedica.it)
Introducción
Los coronavirus (CoV) pertenecen a la familia Coronaviridae y al orden Nidovirales. Son virus envueltos con un genoma de ARN monocatenario positivo (1). Los coronavirus se dividen en tres subgrupos: α-CoV, β-CoV y γ-CoV ( 2 ). La pandemia que surgió a fines de 2019 en Wuhan (China) fue causada por una nueva cepa de β-CoV. El virus se denominó coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) y la enfermedad asociada se denominó enfermedad por coronavirus-19 (COVID-19). Las características clínicas más comunes de la COVID-19 incluyen tos, fiebre y neumonía (3). Según los informes de la OMS, el SARS-CoV-2 ha infectado actualmente a más de seis millones de personas en todo el mundo y casi 400.000 han muerto en la pandemia (sitio web de la OMS: www.who.int; consultado el 30 de mayo de 2020).
El genoma del SARS-CoV-2 tiene una longitud de casi 29 kb y 10 marcos de lectura abiertos. Su región terminal 3' codifica proteínas estructurales como proteínas de pico, envoltura y nucleocápside. La región terminal 5' codifica dos poliproteínas replicasa, pp1a y pp1b. La glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 juega un papel importante en la infectividad viral (4). Consiste en un dominio de unión al receptor que identifica el receptor diana del SARS-CoV-2, es decir, la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2), y desempeña un papel importante en la fusión de membranas durante la endocitosis. En vista de su importancia, la glicoproteína de pico puede ser un buen objetivo para prevenir la entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped ( 5 ).
También se han propuesto inhibidores de proteasa como posibles dianas terapéuticas para la inhibición del ciclo de vida viral. El β-CoV usa estas proteasas para escindir las proteínas estructurales necesarias para la reformación viral y el empaquetamiento en las células huésped ( 6 ).
La identificación y desarrollo de compuestos antivirales efectivos es de fundamental importancia para combatir la COVID-19 ( 7 ). El objetivo de esta revisión es discutir las implicaciones de la vía endocítica en la patogenicidad del SARS-CoV-2 y su potencial terapéutico ( 8 ).
La vía endocítica y su papel en la infección por SARS-CoV-2
Los coronavirus requieren la fusión de la membrana plasmática mediante endocitosis para ingresar a la célula huésped. Las balsas de colesterol y lípidos son los principales contribuyentes a la endocitosis ( 9 ). El genoma de los coronavirus codifica principalmente cuatro proteínas estructurales principales: la glicoproteína de pico (S), la glicoproteína de membrana, la proteína de la nucleocápsida y la proteína de la envoltura ( 10 ). La glicoproteína de pico está involucrada principalmente en el proceso de entrada viral en las células hospedadoras mediante la escisión proteolítica de la proteína de pico en dos subunidades (S1 y S2) ( 11 ). La subunidad S1 participa en la unión al receptor, mientras que la subunidad S2 es necesaria para la fusión de membranas ( 11 ).
La glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 se une al receptor ECA2 de las células epiteliales respiratorias humanas. En el momento de la unión, la glicoproteína de pico se escinde en subunidades S1 y S2. La subunidad S1 incluye el dominio de unión al receptor que facilita la unión viral al dominio peptidasa del receptor ECA2, mientras que la subunidad S2 media la fusión de la membrana plasmática ( 9 ).
Teniendo en cuenta la importancia de la vía endocítica para la entrada del virus en las células huésped, las estrategias terapéuticas dirigidas al proceso de endocitosis pueden ofrecer oportunidades increíbles para el desarrollo de tratamientos para la COVID-19 ( 8 ).
ECA2 soluble como principal candidato para la inhibición del SARS-CoV-2
La ECA2 se expresa predominantemente en el corazón, pulmones, testículos y riñones y actúa como un regulador negativo de la vía renina-angiotensina-aldosterona. También se une a los transportadores de aminoácidos y juega un papel importante en la absorción de aminoácidos en el intestino y los riñones ( 12).
La ECA2 soluble (ECA2s) es una variante de la ECA2 que carece del dominio transmembrana pero retiene la actividad enzimática y se une a la glicoproteína pico del SARS-CoV ( 13 ). Por tanto, ECA2s puede antagonizar la unión de ECA2 transmembrana. Dado que el mecanismo de infección del SARS-CoV es idéntico al del SARS-CoV-2, es razonable pensar que ECA2s también puede inhibir la infección del SARS-CoV-2. La ECA2 soluble también podría usarse como un tratamiento eficaz para pacientes con neumonía y síndrome de dificultad respiratoria debido a la infección por SARS-CoV-2 ( 14 ).
Curiosamente, la conjugación de ECA2s con ciclodextrinas (oligosacáridos cíclicos con un anillo de piranosa macrocíclico de subunidades de glucosa unidas por enlaces glucósidos α-1,4) aumenta significativamente la solubilidad en agua de ECA2s ( 15 ). Por lo tanto, las gotas nasales y para los ojos que contienen ciclodextrina-ECA2s podrían bloquear la infección por coronavirus directamente en la cavidad nasal y la conjuntiva ( 12 ).
Balsas de lípidos como objetivo para la inhibición del SARS-CoV-2
Las balsas lipídicas son dominios lipídicos distintos en la valva externa de la membrana plasmática y son ricas en glucoesfingolípidos, colesterol, proteínas ancladas en glucosilfosfatidilinositol y proteínas de señalización ( 16 ). Participan activamente en una variedad de procesos moleculares como la interrupción de infecciones bacterianas y virales parasitarias, la transducción de señales, la comunicación de célula a célula, el inicio de la respuesta inmune, el transporte de membrana y la apoptosis ( 17 ). Numerosos estudios también han informado que se requieren balsas de lípidos en muchas etapas de los ciclos de vida virales. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), el virus del bosque de Semliki y varios enterovirus humanos necesitan balsas de lípidos para unirse e internalizarse en sus células huésped (18). Se ha informado de asociaciones de ciertos receptores virales y correceptores con balsas lipídicas en membranas celulares como el receptor CD4 para el VIH-1, los receptores 70 y 90 de la proteína de choque térmico para el virus del dengue y el correceptor de la integrina avb3 para el citomegalovirus humano. Los microambientes de las balsas lipídicas también se utilizan para el ensamblaje y la liberación de virus. Por ejemplo, en el virus de la influenza, la cola citoplasmática y el dominio transmembrana de la proteína viral hemaglutinina ayudan a la unión de las balsas lipídicas. De la misma manera, se ha informado que las balsas de lípidos son necesarias para el ensamblaje del VIH-1 y el virus Sendai. En el VIH-1, se informa que la proteína Nef aumenta la infectividad del VIH-1 a través de balsas de lípidos. Por lo tanto, es bien sabido que las balsas lipídicas pueden contribuir significativamente a la replicación e infectividad de los virus (18).
Otro estudio analizó la importancia de las balsas de lípidos para la replicación del SARS-CoV en la línea celular Vero-E6. Se examinó la importancia de las balsas lipídicas de la membrana celular en las primeras etapas de la replicación del SARS-CoV ( 18 ). Dado que los microdominios ricos en colesterol de las balsas lipídicas facilitan la interacción de la glicoproteína de pico de los coronavirus con el receptor ECA2 de la membrana, las balsas lipídicas son los principales microdominios de la membrana celular implicados en el proceso de internalización del coronavirus. Otros estudios confirmaron estos hallazgos, estableciendo que la regulación homeostática del colesterol y la regulación del metabolismo de los ácidos grasos están involucradas en la infectividad del coronavirus ( 9 ).
Inhibición de la endocitosis por metil-β-ciclodextrina
La metil-β-ciclodextrina (MβCD) es una macromolécula con actividad reductora del colesterol que participa en la inhibición de la unión del coronavirus a las células huésped. La cavidad hidrofóbica de la macromolécula permite su interacción con las balsas lipídicas. Numerosos virus como el VIH, el virus de la leucemia murina, el virus del herpes simple, el virus de la hepatitis murina y el virus de la bronquitis infecciosa, así como los coronavirus humanos como el SARS-CoV y el 229E, son sensibles a las reducciones en el contenido de colesterol de la membrana celular ( 19 ), por lo que la reducción del colesterol en las membranas celulares, disminuye la infectividad viral ( 20 ).
Las concentraciones más altas y la exposición prolongada de MβCD pueden conducir a la redistribución del colesterol entre las regiones de la balsa y fuera de la balsa de la membrana celular.
El modelado in silico de la proteína de la membrana ECA2 mostró que el agotamiento del colesterol mediado por MβCD resultó en menos enlaces entre la ECA y las glicoproteínas de pico viral. Además de disminuir los niveles de colesterol, esta macromolécula también afecta la expresión del receptor ECA2. Por tanto, la reducción de la expresión de ECA2 en la membrana celular debido al tratamiento con MβCD también da como resultado una reducción de la infectividad del coronavirus ( 21 ).
Compuestos naturales como inhibidores del SARS-CoV-2
Los compuestos naturales han ganado importancia como potentes agentes antivirales en los últimos años. Teniendo en cuenta la necesidad inmediata de tratamientos para la infección por SARS-CoV-2, revisamos posibles compuestos naturales.
Fitoesteroles
Los fitoesteroles o esteroles vegetales son moléculas de esteroles vegetales naturales con estructura similar al colesterol. En su mayoría interactúan con los componentes de la balsa lipídica de la membrana celular. Esta interacción da como resultado una disminución del colesterol de la membrana celular o la desestabilización de la estructura de la balsa de lípidos. La interacción fitosterol-balsas lipídicas también puede afectar la señalización bioquímica que tiene lugar aguas abajo de las balsas lipídicas. Otros esteroles vegetales, como el β-sitosterol, disminuyen la infectividad del virus de la hepatitis B y el VIH. Por lo tanto, un enfoque terapéutico dependiente de fitosterol podría disminuir la unión de los virus a las células huésped ( 22 ).
Flavonoides
Los flavonoides son biomoléculas naturales con propiedades antivirales extraídas de plantas ( 23 ). La estructura flavonoide incluye un esqueleto de fenil-benzopirona de 15 carbonos que consta de dos anillos de benceno conectados a través de un anillo de pireno heterocíclico. Los flavonoides se pueden dividir en flavona, flavanoide, flavanona, flavonol, antocianidina, biflavonoide e isoflavonoide. También hay derivados flavonoides, glucósidos y agliconas y derivados metilados ( 23 , 24 ).
Numerosos estudios han analizado los efectos de los flavonoides en una gran cantidad de virus de ADN y ARN. El mecanismo de acción de los flavonoides incluye el bloqueo de la unión viral y la entrada en las células huésped, la obstrucción de la replicación viral en varias etapas y la inhibición de la traducción o procesamiento de la poliproteína necesaria para que la liberación viral infecte más células. Asimismo, varios mecanismos de acción están implicados en la inhibición viral por diferentes flavonoides ( 25 ).
Los flavonoides con actividad antiviral se pueden dividir en: a) flavonoides que se unen a regiones virales extracelulares particulares como proteínas de la cápside viral, b) flavonoides que evitan la unión viral y la entrada a las células huésped, c) inhibidores de la replicación en etapa temprana, d) inhibidores de la transcripción y traducción, e) inhibición de la maduración, ensamblaje, empaque y liberación ( 25 ).
Los flavonoides como el kaempferol y sus derivados pueden inhibir de forma no competitiva la enzima neuraminidasa, aunque no se comprende el mecanismo de acción exacto ( 26 ). Otros estudios in vitro han informado que el kaempferol inhibe los coronavirus al bloquear los canales virales 3a involucrados en el ensamblaje y liberación de la progenie viral ( 27 ).
Otros estudios informan que la luteolina interfiere con el proceso de entrada del SARS-CoV y el virus de la influenza A a través de su interacción con la proteína S2 y la hemaglutinina, respectivamente ( 28 ). Además, la epigalocatequina, un flavonoide extraído de las catequinas del té, inhibe los virus de la influenza A y B por acidificación lisosomal in vitro y acidificación del microambiente endosómico por endocitosis mediada por clatrina. De manera similar, el galato de epigalocatequina muestra actividad antiviral contra el virus de la influenza, el virus del herpes simple y el virus del Zika al dañar su envoltura lipídica. El galato de epigalocatequina también estimula la acidificación lisosomal, creando un ambiente desfavorable para la replicación viral ( 29 ).
Otro estudio encontró que la formononetina inhibe la entrada del enterovirus A71 en las células Vero, mientras que la quercetina reduce la endocitosis por rinovirus ( 25 ). Asimismo, Yu et al. informó que la miricetina actúa como un inhibidor químico del SARS-CoV debido a sus efectos sobre la actividad viral helicasa ATPasa ( 30 ).
Los estudios en animales con modelos de ratas revelaron que los flavonoles conjugados con fosfolípidos tienen una mayor biodisponibilidad cuando se administran por vía oral ( 31 ). El uso de enjuagues bucales y aerosoles nasales que contienen una combinación de β-ciclodextrinas y bioflavonoides (también llamado Citrox) disminuye la carga viral de SARS-CoV-2 en la microbiota nasofaríngea. La microbiota recubre las gotitas y partículas de aerosol que se producen al estornudar o toser. Se necesitan más ensayos clínicos para evaluar los efectos protectores de estos enjuagues bucales para disminuir la carga viral y ralentizar la propagación de la infección ( 32 ).
Influencia de los flavonoides en la proteasa principal del SARS-CoV-2
La proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), necesaria para la maduración proteolítica viral, se considera un objetivo potencial para inhibir la replicación del virus ( 33 ). Los flavonoides rutina y hesperidina tienen una alta afinidad de unión a Mpro. La hesperidina se encuentra en naranjas dulces, pomelos y limones, mientras que la rutina se encuentra principalmente en manzanas y té ( 34 ). Se requieren más estudios con modelos in vivo e in vitro para validar el uso de estos flavonoides y sus derivados ( 7 ).
Influencia de los flavonoides en las membranas celulares y balsas lipídicas.
Los flavonoides pueden influir en la transición de fase y la segregación lateral de lípidos necesaria para la formación de la balsa lipídica. La influencia de los flavonoides en las propiedades físicas de la bicapa lipídica puede controlar la disposición de las proteínas de la membrana y la formación del complejo funcional responsable de la transducción de señales y la regulación metabólica (17, 35).
Los flavonoides en la región hidrófoba de la bicapa lipídica tienen la capacidad de iniciar la formación de un dominio similar a una balsa, llamado efecto de formación de balsa, mientras que los flavonoides ubicados en la interfaz polar de la bicapa lipídica tienden a fluidificar la membrana, lo que se denomina efecto de ruptura de la balsa o inicio de formación de estructuras micelares o interdigitadas. Por lo tanto, se espera que los flavonoides en las membranas celulares afecten la formación de las balsas de lípidos o los dominios en forma de balsas de las membranas celulares, afectando en consecuencia la difusión lateral de las moléculas de lípidos ( 17, 36 ).
La prevención de la fusión de membranas es una forma en que los flavonoides protegen a un organismo contra la infección viral. Por ejemplo, los dos flavonolignanos diastereoisoméricos, silibina A y B, previenen la infección del hígado por el virus de la hepatitis C al dirigirse a varios pasos del ciclo de vida viral, evitando que las partículas virales se fusionen con las membranas celulares ( 35 ).
Los flavonoides de la dieta son agentes antioxidantes activos en la membrana que participan en una amplia gama de eventos de señalización celular. Se dirigen a receptores específicos de la membrana celular o se intercalan en la bicapa lipídica de la membrana. Algunos flavonoides aumentan la viscosidad de los lípidos mientras disminuyen la cooperatividad de fusión de la cadena de hidrocarburos; otros disminuyen significativamente la temperatura de fusión de los lípidos, lo que proporciona una libertad adicional para la difusión de los lípidos ( 17 , 37 ).
Varios estudios han analizado la capacidad de los flavonoides para interactuar con las balsas lipídicas de la membrana celular y las caveolas. Se ha descubierto que el galato de epigalocatequina del té verde afecta la señalización celular y participa en la atenuación de los procesos inflamatorios de las células del endotelio al reducir la expresión de la ciclooxigenasa COX-2 y la caveolina-1 e inhibir las quinasas Akt y ERK 1/2 de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) vía de señalización (38).
Hidroxitirosol como agente antiviral
El hidroxitirosol es un compuesto fenólico con propiedades antioxidantes que se encuentra en las hojas y frutos de la aceituna (Olea europaea). Es un metabolito de la oleuropeína, el principal componente polifenólico de los derivados del olivo. El hidroxitirosol ya es conocido por su actividad antiviral contra varios subtipos de virus de la influenza A, como H1N1, H3N2, H5N1 y H9N2. Se requiere una envoltura viral para la actividad antiviral del hidroxitirosol. La oleuropeína y el hidroxitirosol inhiben la fusión de virus con las membranas celulares ( 39 ). Dado que el SARS-CoV-2 es un virus envuelto con glicoproteínas en punta, el hidroxitirosol puede inhibir su endocitosis. Se requiere investigación adicional sobre las actividades antivirales del hidroxitirosol hacia este coronavirus.
Conclusión
El reciente brote de COVID-19 provocó una emergencia pública de importancia internacional, para la que actualmente no hay medicamentos ni vacunas disponibles. Esta revisión se centra en encontrar posibles dianas moleculares para inhibir la propagación y romper el círculo de transmisión del SARS-CoV-2. La endocitosis tiene lugar en las primeras fases de la infección por coronavirus y está directamente involucrada en la infectividad viral. Se exploran diversas dianas moleculares involucradas en este proceso, como receptores ECA2, balsas lipídicas y proteasas y se discute la acción de inhibidores como ciclodextrina y fitoesteroles e inhibidores naturales como flavonoides, cítricos, galangal, cúrcuma e hidroxitirosol. En particular, los flavonoides parecen muy prometedores para desarrollar estrategias terapéuticas para la COVID-19.
Conflicto de intereses:
Cada autor declara que no tiene asociaciones comerciales (por ejemplo, consultorías, propiedad de acciones, participación accionaria, acuerdos de patente / licencia, etc.) que puedan plantear un conflicto de intereses en relación con el artículo enviado.
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English to Spanish: Ayurveda and COVID-19: Where psychoneuroimmunology and the meaning response meet Detailed field: Medical: Health Care
Source text - English Ayurveda and COVID-19: Where psychoneuroimmunology and the meaning response meet
Ravi Philip Rajkumar
Brain Behav Immun. 2020 julio; 87: 8–9.
Publicado en línea el 22 de abril de 2020
doi:10.1016 / j.bbi.2020.04.056
Abstract
The COVID-19 pandemic has led to high levels of psychological distress in the general public, including symptoms of anxiety and depression. Such distress is associated with alterations in immune function, including an elevated risk of viral respiratory tract infections. In this light, the possible effects of Ayurveda, a traditional system of medicine promoted by the Indian government as an “immune booster”, are examined from the point of view of psychoneuroimmune mechanisms as well as the “meaning response” described by Moerman. It was found that many of the measures advocated in their guidelines could positively influence immunity either by direct effects on symptoms of depression or anxiety, or through their symbolic significance. Therefore, it is possible that such traditional practices could be beneficial both in terms of psychological quality of life, and in terms of moderating the risk of infection.
1. The meaning response and psychoneuroimmunity: An analysis of the Indian government's Ayurvedic immunity-boosting measures for the COVID-19 crisis
With over 2,400,000 cases and 170,000 deaths reported to date (April 21st, 2020), the COVID-19 pandemic is a global health crisis with an actual or potential impact on citizens of all nations. This outbreak has already had a significant impact on mental health, especially in vulnerable groups such as healthcare workers (Rajkumar, 2020). Besides causing distress in their own right, these psychological symptoms have the potential to adversely impact immune functioning. Psychosocial factors such as stress, anxiety and depression are associated with increased susceptibility to viral upper respiratory infections (Pedersen et al., 2010) and can influence the immune response to the influenza vaccine (Whittaker, 2018). Such findings suggest that a link between psychological distress and immune responses to COVID-19 infection is biologically plausible and deserves further attention.
In India, the practice of modern medicine co-exists with indigenous systems of medicine, such as Ayurveda, Unani and Siddha, which are extensively used by wide sections of the population (Shankar and Patwardhan, 2017). In response to the COVID-19 crisis, the Indian government released a set of guidelines, developed based on the opinion of 16 eminent vaidyas (traditional doctors), entitled “Ayurveda’s immunity boosting measures for self care during the COVID-19 crisis”, and made them available to the public (https://www.ayush.gov.in/docs/123.pdf). These guidelines listed ten measures that were aimed at boosting immunity against infection, though without any specific claims being made with reference to COVID-19.
From a scientific viewpoint, it is worth examining such recommendations in terms of knowledge derived from two contemporary models. The first, psychoneuroimmunology, is based on evidence of an intimate link between the nervous, endocrine and immune systems, and explains the mechanisms by which stress and emotional disorders can modulate the immune response to infection (Kim and Su, 2020). The second, the “meaning response”, was developed by Moerman as an alternative to the concept of the “placebo response”. According to this model, an individual’s response to any given treatment depends not only on its pharmacological properties, but on the meaning they ascribe to this treatment. This meaning is largely shaped by the culture they live in (Moerman, 2013). Both these models – psychoneuroimmunology and the meaning response – are valuable in understanding the effect of treatments that do not work via a conventional “scientific” paradigm, and are not mutually exclusive; a “meaningful” intervention could modulate immune function through its effects on psychological distress.
A potential psychoneuroimmune mechanism was identified for five of the proposed methods, via neurobiological mechanisms such as modulation of monoamine function, stress axis response and autonomic activity, as well as reduction of anxiety, depression and perceived stress in human subjects (Sarris, 2018). In terms of the “meaning response” evoked by these measures, a symbolic meaning based on relevant tradition from Ayurvedic literature, and often echoed by folk practices, could be identified in all ten cases. These meanings were related to substances seen as rejuvenating, to “cleansing” of the body, to the local application of medicinal substances, to specific effects against cough, sore throat and respiratory disease, and even to the symbolic meaning of a particular colour in terms of health and prosperity (Ali, 1998, Shrivastava et al., 2020).
Viewed through these lenses, it is possible that such traditional measures can positively influence mental health and immune function. For some, there is already putative evidence of a cellular mechanism, at least in vitro, which could modulate psychoneuroimmune pathways in a positive way; in others, the effect can only be inferred from evidence of efficacy in alleviating psychological distress or in providing a symbolic meaning related to health, well-being and protection against specific diseases. While there is no direct evidence that the “meaning response” can affect immune function, it may be associated with alterations in immune-inflammatory activity in vivo, as well as with reduced stress, anxiety and mood, mediated through effects on mesolimbic and mesocortical brain circuits (Oken, 2008).
The relevance of these effects to psychological and immune function during the COVID-19 outbreak requires direct experimental testing, and the Government’s guidelines themselves recommend that these measures be used only side-by-side with appropriate hygienic precautions, and that consultation in a medical setting should be sought immediately if symptoms suggestive of COVID-19 emerge. If they can be confirmed, such effects would be consistent with anthropological perspectives which show that there is no irreconcilable difference between Ayurvedic and “biological” models of mind–body medicine , with psychoneuroimmunology and the meaning response providing potential “missing links” between the two. The further development of such explanatory models could clarify the usefulness of “traditional” medical practices during disease outbreaks, and could facilitate a more synergistic interaction between traditional and modern medicine (Shankar and Patwardhan, 2017).
References
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Translation - Spanish Ayurveda y COVID-19: Dónde la psiconeuroinmunología y la respuesta de significado se encuentran
Ravi Philip Rajkumar
Brain Behav Immun. 2020 julio; 87: 8–9.
Publicado en línea el 22 de abril de 2020
doi:10.1016 / j.bbi.2020.04.056
Resumen
La pandemia de COVID-19 ha provocado altos niveles de angustia psicológica en el público en general, incluidos síntomas de ansiedad y depresión. Tal angustia se asocia con alteraciones en la función inmunológica, incluido un riesgo elevado de infecciones virales del tracto respiratorio. En este sentido, se examinan los posibles efectos del Ayurveda, un sistema de medicina tradicional promovido por el gobierno indio como un "refuerzo inmunológico", desde el punto de vista de los mecanismos psiconeuroinmunes, así como la "respuesta de significado" descrita por Moerman. Se encontró que muchas de las medidas defendidas en sus directrices podrían influir positivamente en la inmunidad, ya sea por efectos directos sobre los síntomas de depresión o ansiedad, o por su significado simbólico. Por lo tanto, es posible que estas prácticas tradicionales sean beneficiosas tanto en términos de calidad de vida psicológica como de moderación del riesgo de infección.
1. La respuesta de significado y la psiconeuroinmunidad: un análisis de las medidas ayurvédicas de refuerzo de la inmunidad del gobierno indio para la crisis de COVID-19
Con más de 2.400.000 casos y 170.000 muertes reportadas hasta la fecha (21 de abril de 2020), la pandemia de COVID-19 es una crisis de salud global con un impacto real o potencial en los ciudadanos de todas las naciones. Este brote ya ha tenido un impacto significativo en la salud mental, especialmente en grupos vulnerables como los trabajadores de la salud ( Rajkumar, 2020 ). Además de causar angustia, estos síntomas psicológicos tienen el potencial de afectar negativamente el funcionamiento inmunológico. Los factores psicosociales como el estrés, la ansiedad y la depresión están asociados con una mayor susceptibilidad a las infecciones virales de las vías respiratorias superiores ( Pedersen et al., 2010 ) y pueden influir en la respuesta inmune a la vacuna contra la influenza ( Whittaker, 2018).). Dichos hallazgos sugieren que un vínculo entre la angustia psicológica y las respuestas inmunitarias a la infección por COVID-19 es biológicamente plausible y merece más atención.
En India, la práctica de la medicina moderna coexiste con los sistemas de medicina indígenas, como el Ayurveda, Unani y Siddha, que son ampliamente utilizados por amplios sectores de la población ( Shankar y Patwardhan, 2017 ). En respuesta a la crisis del COVID-19, el gobierno de la India publicó una serie de directrices, desarrolladas en base a la opinión de 16 prominentes vaidyas (médicos tradicionales), tituladas "Medidas de refuerzo de la inmunidad ayurvédica para el autocuidado durante la crisis del COVID-19", y los puso a disposición del público ( https://www.ayush.gov.in/docs/123.pdf ). Estas pautas enumeraron diez medidas que tenían como objetivo aumentar la inmunidad contra la infección, aunque sin hacer ninguna afirmación específica con respecto al COVID-19.
Desde un punto de vista científico, vale la pena examinar tales recomendaciones en términos de conocimiento derivado de dos modelos contemporáneos. La primera, la psiconeuroinmunología, se basa en la evidencia de un vínculo íntimo entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico, y explica los mecanismos por los cuales el estrés y los trastornos emocionales pueden modular la respuesta inmune a la infección ( Kim y Su, 2020 ). El segundo, la "respuesta de significado", fue desarrollado por Moerman como una alternativa al concepto de "respuesta al placebo". Según este modelo, la respuesta de un individuo a un tratamiento determinado depende no solo de sus propiedades farmacológicas, sino del significado que le atribuyen a dicho tratamiento. Este significado está determinado en gran medida por la cultura en la que viven ( Moerman, 2013). Ambos modelos, la psiconeuroinmunología y la respuesta de significado, son valiosos para comprender el efecto de los tratamientos que no funcionan a través de un paradigma "científico" convencional y que no son mutuamente excluyentes; una intervención "significativa" podría modular la función inmunológica a través de sus efectos sobre la angustia psicológica.
Se identificó un mecanismo psiconeuroinmune potencial para cinco de los métodos propuestos, a través de mecanismos neurobiológicos como la modulación de la función de las monoaminas, la respuesta del eje del estrés y la actividad autónoma, así como la reducción de la ansiedad, la depresión y el estrés percibido en sujetos humanos ( Sarris, 2018 ). En términos de la “respuesta de significado” evocada por estas medidas, en los diez casos se pudo identificar un significado simbólico basado en la tradición relevante de la literatura ayurvédica, y que a menudo se repite en las prácticas populares. Estos significados estaban relacionados con sustancias consideradas rejuvenecedoras, con la "limpieza" del cuerpo, con la aplicación local de sustancias medicinales, con efectos específicos contra la tos, dolor de garganta y enfermedades respiratorias, e incluso con el significado simbólico de un color particular en términos de salud y prosperidadAli, 1998 , Shrivastava et al., 2020 ).
Desde esta perspectiva, es posible que tales medidas tradicionales puedan influir positivamente en la salud mental y la función inmunológica. Para algunos, ya existe evidencia putativa de un mecanismo celular, al menos in vitro, que podría modular las vías psiconeuroinmunes de manera positiva; en otros, el efecto solo puede inferirse de la evidencia de eficacia para aliviar el malestar psicológico o para proporcionar un significado simbólico relacionado con la salud, el bienestar y la protección contra enfermedades específicas. Si bien no hay evidencia directa de que la "respuesta de significado" pueda afectar la función inmunológica, puede estar asociada con alteraciones en la actividad inmunoinflamatoria in vivo., así como con reducción del estrés, la ansiedad y el estado de ánimo, mediada por efectos sobre los circuitos cerebrales mesolímbicos y mesocorticales ( Oken, 2008 ).
La relevancia de estos efectos para la función psicológica e inmunológica durante el brote de COVID-19 requiere pruebas experimentales directas, y las propias directrices del gobierno recomiendan que estas medidas se utilicen solo junto con las precauciones higiénicas adecuadas, y que la consulta en un entorno médico Se debe buscar de inmediato si surgen síntomas que sugieran COVID-19. Si se pueden confirmar, tales efectos serían consistentes con las perspectivas antropológicas que muestran que no existe una diferencia irreconciliable entre los modelos ayurvédicos y "biológicos" de la medicina mente-cuerpo, con la psiconeuroinmunología y la respuesta de significado proporcionando posibles "eslabones perdidos" entre los dos. El mayor desarrollo de tales modelos explicativos podría aclarar la utilidad de las prácticas médicas "tradicionales" durante los brotes de enfermedades (Shankar y Patwardhan, 2017 ).
Referencias
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